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FDA通过HDE批准肿瘤电场治疗仪的新适应证

日期:2019-08-09
2019年5月23日,美国FDA通过____器械豁免程序批准了Novocure公司的NovoTTF-100L系统用于成人不可切除、局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者,可与培美曲塞和铂类化疗同时使用。 NovoTTF-100L系统是一种便携式肿瘤电场治疗仪,由电场发生器、电场换能器、连接电缆、电源、手提包、电池和电池充电器组成。电场换能器从电场发生器连接到患者的胸部,向患者提供治疗。患者在经培训的医师指导下在家中使用,每天在家中使用该器械至少18小时,直至疾病缓解或没有显著毒性。 NovoTTF-100L系统利用电场扰乱肿瘤细胞的增殖并摧毁它们。NovoTTF-100L利用了癌细胞的生物学特性,使它们容易受到交替电场的影响。这些特殊的中频电场可以改变肿瘤细胞的有丝分裂,在细胞分裂过程中,NovoTTF-100L会破坏有丝分裂纺锤体微管的组装,导致细胞内大分子和细胞器的介电性脱位。这些过程导致细胞膜的物理破坏和程序性细胞死亡。 NovoTTF-100L系统研发背景 2011年4月8日,美国FDA批准了一款新型的脑胶质瘤治疗器械 NovoTTF-100A System。NovoTTF-100L基于NovoTTF-100A进行了适应证拓展。 NovoTTF-100A贴于患者头部,通过放置在头皮上的电极在大脑内产生交变电场,而NovoTTF-100L则是贴于患者胸壁。NovoTTF-100A的电场频率为200kHz,而NovoTTF-100L的电场频率为150kHz。 由于NovoTTF-100A上市前从未有同类产品上市,因此其上市过程比较漫长。为获得NovoTTF-100A的上市许可,申请方分别进行了预试验和注册试验。预试验为10例单组试验,对所有受试者随访至死亡,其中两名受试者在开始研究6.5年后依然存活。 NovoTTF-100A的注册试验为随机对照研究,入选的受试者均为已被诊断为多形性胶质母细胞瘤,进行常规治疗后依旧复发或进展的患者。试验组受试者接受NovoTTF-100A治疗,对照组受试者接受最佳护理标准。试验结果显示,两个治疗组的总生存期没有显著差异。试验组1年生存率为21.9%,对照组1年生存率为22.1%。而试验组6个月无进展生存率为21.4%,对照组6个月无进展生存率为15.2%。试验组受试者的生活质量高于对照组。虽然注册试验未满足主要评价指标的研究假设,但次要指标有改善,最终FDA还是批准了这款医疗器械。 而NovoTTF-100L是通过____器械豁免程序取得的上市注册许可。该注册试验通过前瞻性、单组目标值法,在13家中心对80名无法手术切除、局部晚期或转移性的恶性胸膜间皮瘤患者进行了临床试验,这些患者使用NovoTTF-100L系统以及标准的药物化疗方案。主要评价指标为总生存期,次要评价指标为无进展生存期、肿瘤影像应答率、1年生存率、2年生存率。 该临床试验的中位生存期为18.2个月,中位无进展生存期为7.6个月,1年生存率为62.2%、2年生存率为41.9%。此外,还进行了亚组分析,经分析,上皮样的恶性胸膜间皮瘤患者OS和PFS要好于非上皮样的恶性胸膜间皮瘤患者。不良事件发生率为40%,严重不良事件发生率为25%。4名患者报告严重的皮肤问题,停止治疗后皮疹消失。 电场治疗癌症的未来价值及产品注册 NovoTTF的技术门槛并不高,很多做康复理疗类器械的企业都有能力做。预计受FDA审批的影响,将有较多中频治疗仪厂家考虑进行临床试验。 目前中国境内无同类产品上市,该产品要获得国家药品监管局上市批准,只能采用临床试验注册路径。但若申请方的产品是代理NovoTTF的进口注册,则可参考《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》提交NovoTTF在FDA及大型随机对照研究中的数据。 理论上,对于中国境内无同类产品的全新医疗器械,在开展注册试验前应首先进行10~30例预试验,以初步验证产品的安全性和有效性。但鉴于境外同类产品已被写入2018年美国国立综合癌症网络指南和《脑胶质瘤诊疗规范》,申报产品若申请 脑胶质瘤 适应证,是否还需进行预试验,需要与国家药监局医疗器械技术审评中心及各医院伦理委员会沟通。如果CMDE和各医院伦理委员会不强制要求,则可免于预试验。 若进行注册试验,有两种设计思路可供申请方参考:一是采用常规的随机对照试验,由于没有同类产品上市,一般以无治疗作对照,采用优效性检验;二是在条件允许的情况下,可向CMDE咨询是否可采用单组目标值法。